Funktionelle Analyse des Cadherin-Catenin-Komplexes in Pankreaskarzinomzelllinien

Abstract

Ein zentraler Aspekt in der Entwicklung und Ausbreitung bösartiger Tumoren ist die Fähigkeit von Tumorzellen, die Zell-Zell-Adhäsion zu überwinden und in das umliegende Gewebe einzudringen. E-Cadherin ist eines der wichtigsten Adhäsionsmoleküle in epithelialen Geweben und scheint in der Krebsentstehung von elementarer Bedeutung zu sein. In menschlichen Karzinomen ist nicht selten ein Verlust von E-Cadherin zu beobachten. Epitheliale Tumoren, die kein E-Cadherin exprimieren oder Defekte in den assoziierten Cateninen aufweisen, wachsen häufig invasiv und bilden oft Metastasen.

Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen, dass auch im Pankreas die Expression von E-Cadherin zum Erhalt von differenzierten Gewebestrukturen von fundamentaler Bedeutung ist. Die stabile Transfektion eines E-Cadherin-enthaltenen Expressionsvektors in die invasiv wachsende, E-Cadherin-negative Pankreaskarzinomzelllinie MIA PaCa-2 führt in vitro und in vivo zu einer Zunahme der adhäsiven Eigenschaften und zu nicht-metastasierend wachsenden, wenig invasiven Tumoren. Durch die ektopische E-Cadherin-Expression zeigen die Zellen verstärkte Aggregation und verminderte Migration. In der Nacktmaus führt die Injektion der E-Cadherin-transfizierten Tumorzellen zur Ausbildung solider Tumoren mit nur geringer Tendenz zur Metastasenbildung und stark reduziertem, invasivem Wachstum. Die E-Cadherin-Transfektion resultiert in einer verstärkten Expression von a- und b-Catenin - aber nicht von g-Catenin - und in der Ausbildung eines E-Cadherin-b-Catenin-a-Catenin-Komplexes. Durch die Verbindung des E-Cadherins über die Catenine zum Zytoskelett wird ein funktioneller Adhäsionskomplex ausgebildet, der durch Vermittlung der homo-philen E-Cadherin-Bindung zwischen angrenzenden Zellen und der Verankerung ans Zytoskelett zur Ausbildung starker Zell-Zell-Adhäsion fähig ist. Trotz der Veränderungen des Phänotyps fungiert E-Cadherin in MIA PaCa-2-Zellen nicht generell als Proliferationsinhibitor.