Erhöhung der Sensitivität des klassischen Hodgkin Lymphoms auf epigenetische Therapie

Abstract

Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom (cHL) leiden oft unter den ausgeprägten Nebenwirkungen ihrer Behandlung. Eine weniger toxische Herangehensweise, wie sie beispielsweise die epigenetische Therapie darstellt, wäre daher erstrebenswert. Obwohl der Einsatz demethylierender Agentien nicht spezifisch für die Behandlung des cHL getestet wurde, wurde von einem Fall berichtet, bei dem die Behandlung mit Decitabine - einem DNA-Methyltransferase Inhibitor - zu einer Regression des cHL führte. Wir konnten diesen tumorsuppressiven Effekt von Decitabine auf cHL Zellen in vitro reproduzieren. Bei der Untersuchung der molekularen Mechanismen wurde mit Hilfe eines Gene-Expression-Profilings nachgewiesen, dass Decitabine nicht nur zur Anreicherung von Tumorsuppressorgenen, sondern auch zur Aktivierung wichtiger onkogener Signalwege des cHL (JAK/STAT, NF-κB und MEK/ERK) und antiapoptotischer Signaturen führte. Die Induktion des MEK/ERK Signalwegs und der antiapoptotischen Proteine konnte mit Hilfe funktioneller Tests validiert werden. Eine Kombination von Decitabine mit spezifischen Inhibitoren der angereicherten Signaturen und Signalwege wirkte bei vielen der eingesetzten Wirkstoffe ausgeprägt synergistisch. Für die Therapie des cHL wäre die Kombination demethylierender Agentien mit einer spezifischen Signalweg-Inhibition somit ein attraktiver neuer Therapie-Ansatz, da durch den Synergismus der Hemmstoffe niedrige und somit geringer toxische Konzentrationen eingesetzt werden könnten.