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AuthorSauer, Christofdc.contributor.author
Date of accession2019-03-14T14:26:19Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2019-03-14T14:26:19Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2019-03-14dc.date.issued
AbstractNeben seinen Funktionen bei der Regulation des Blutdrucks und des Wasser- und Elektrolythaushalts besitzt das Renin-Angiotensin-System (RAS) große Bedeutung für die Angiogenese sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen und so auch beim Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es, Unterschiede in der Regulation der Tumorangiogenese zwischen hormonrezeptorpositiven und -negativen Mammakarzinomen zu identifizieren. Der erste Schritt dieser Untersuchungen an jeweils drei Hormonrezeptor(HR)-positiven und -negativen Zelllinien war daher der Nachweis der Expression der wichtigsten, am RAS beteiligten Gene für Angiotensinogen (AGT), Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE), Angiotensin-Rezeptor-1 (AT1R), -2 (AT2R) und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR), was in allen untersuchten Zelllinien gelang. Somit konnte gezeigt werden, dass sowohl HR-positive als auch -negative Mammakarzinome prinzipiell durch das RAS beeinflussbar sind. Anschließend wurde die Wirkung von intrinsischem Angiotensin II (ATII) auf die VEGF-Expression sowie der Effekt durch eine Hemmung beziehungsweise Blockade von ACE beziehungsweise der Angiotensin-Rezeptoren untersucht. Dies wurde dann nach Stimulation mit exogen zugefügtem ATII wiederholt. Die VEGF-Expression wurde dabei mittels Real-Time-PCR gemessen. Hierbei zeigte sich, dass es sowohl bei den HR-positiven als auch -negativen Zelllinien zu einem Rückgang der VEGF-Expression nach ACE-Inhibition kommt, was aber nur bei HR-positiven Zellen durch eine gleichzeitige Stimulation mit ATII rückgängig gemacht werden kann. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es nach Stimulation mit ATII bei allen untersuchten Zelllinien zu einer Steigerung der VEGF-Expression kommt und dieser Effekt über den AT1R vermittelt wird, da die Expressionssteigerung durch eine AT1R-Blockade verhindert werden kann. Die alleinige AT2R-Blockade hatte keinen Einfluss auf die VEGF-Expression, bei gleichzeitiger ATII-Stimulation zeigte sich aber interessanterweise ein Rückgang der VEGF-Expression, was nahelegt, dass dieser immer noch nur ungenau definierte Rezeptortyp gegenüber dem AT1R eine weder rein antagonistische noch agonistische Funktion erfüllt, sondern vielmehr bei gleichzeitiger Stimulation des AT1R modulierende Wirkung haben könnte. Abschließend wurde die VEGF-Expression nach Reduktion der AGT-Expression mittels AGT-Knockdown untersucht. Hierbei zeigte sich bei den HR-negativen Zelllinien zuerst keine signifikante Veränderung der VEGF-Expression, nach 144 Stunden kam es jedoch zu einem Rückgang, was durch die reduzierte stimulierende Wirkung des RAS erklärbar wäre. Bei den HR-positiven Zelllinien konnte dagegen eine signifikante Steigerung der VEGF-Expression nach AGT-Suppression nachgewiesen werden. Dies legt den Schluss nahe, dass bei diesen Karzinomzellen die endogene VEGF-Expression durch die antagonisierenden Signalwege, wie beispielsweise die Ang1-7/Mas-Achse, supprimiert wird und nach Wegfall dieser Suppression zum Tragen kommt. Es wird daher spekuliert, dass das RAS bei HR-positiven Zellen eher eine antiangiogene Wirkung über die Ang1-7/Mas-Achse bewirkt, bei HR-negativen Zellen eher proangiogene Wirkung über die ATII/AT1-Rezeptor-Achse. Dies ergibt die potenzielle therapeutische Konsequenz, dass Patientinnen HR-negativer Mammakarzinome eher von einem Antagonismus der ATII/AT1-Rezeptor-Achse profitieren würden, wogegen bei HR-positiven Karzinomen zusätzlich ein Agonismus der Ang1-7/Mas-Achse angestrebt werden müsste.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHBreast neoplasmsdc.subject.mesh
MeSHRenin-angiotensin systemdc.subject.mesh
MeSHNeovascularization, Pathologicdc.subject.mesh
MeSHNeovascularization, Physiologicdc.subject.mesh
MeSHVascular endothelial growth factorsdc.subject.mesh
TitleUntersuchungen zur Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems für die Tumorangiogenese beim Mammakarzinomdc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2019-01-11dcterms.dateAccepted
RefereeWulff, Christinedc.contributor.referee
RefereeMeierhenrich, Rainerdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-12170dc.identifier.doi
PPN1663524130dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-12227-8dc.identifier.urn
GNDBrustkrebsdc.subject.gnd
GNDRenin-Angiotensin-Systemdc.subject.gnd
GNDAngiogenesedc.subject.gnd
GNDHormonrezeptordc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfeuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Klinik für Anästhesiologieuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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