Die Rolle des Hitzeschockprotein 70 bei der Aufnahme clostridialer binärer Aktin-ADP-ribosylierender Toxine in Säugetierzellen

Abstract

Mit dieser Arbeit konnte das Hitzeschockprotein (Hsp) 70 als ein Wirtszellfaktor identifiziert werden, der an der Aufnahme von binären clostridialen Aktin-Adenosindiphosphat (ADP)-ribosylierenden Toxinen in Säugetierzellen beteiligt ist. Die binären clostridialen Toxine C2 von Clostridium (C.) botulinum, Iota von C. perfringens und C. difficile-Toxin (CDT) von C. difficile bestehen aus einer enzymatisch aktiven A-Komponente und einer Bindungs- und Transportkomponente, der B-Komponente. Mittels der B-Komponenten wird die rezeptorvermittelte Endozytose der Toxine in Säugetierzellen sowie die Translokation der A-Komponente aus den Endosomen in das Zytosol vermittelt. Die A-Komponente besitzt die enzymatische Funktion einer ADP-Ribosyltransferase, durch welche globuläres Aktin (G-Aktin) ADP-ribosyliert wird. Die ADP-Ribosylierung von G-Aktin führt zu einer Zellabrundung bei Zusammenbruch des Zytoskeletts und hat letztendlich den Zelltod zur Folge. So werden die für das jeweilige Toxin typischen enterotoxischen Symptome verursacht. Für die Translokation der A-Komponenten C2I, Ia und CDTa über die endosomale Membran ins Zytosol sind bereits das Chaperon Hsp90 und die Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerasen bekannt. Nun ist neben diesen auch Hsp70 als ein Wirtszellfaktor identifiziert worden, der ebenfalls spezifisch an der pH-abhängigen Membrantranslokation beteiligt ist. Dies trägt zum besseren Verständnis des Aufnahmemechanismus dieser Toxine bei und ist von therapeutischer Bedeutung. So stellt Hsp70 eine weitere Möglichkeit dar, um neue Therapieansätze zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch die clostridialen Aktin-ADP-ribosylierenden Toxine verursacht werden, zu entwickeln.