Auswirkungen von hochintensivem körperlichem Training (HIT) auf oxidativen Stress und DNA-Reparaturkapazität bei BRCA-Mutation

Abstract

Bei einer heterozygoten loss-of-function-Mutation des Tumorsuppressorgens BRCA (Breast Cancer Associated Gene) beträgt das Lebenszeitrisiko einer Frau für eine Brustkrebserkrankung 60 bis 80 % und für eine Eierstockkrebserkrankung 20 bis 40 % mit einer Prävalenz für die Mutation von 0,3 bis 0,5 %. Standardmaßnahme bei der Diagnose BRCA-Mutation ist ein intensives Screeningprogramm. Weitere mögliche Maßnahmen sind die chirurgische Entfernung von Brüsten und/oder Eierstöcken und eine Antihormontherapie. Diese Strategien verhindern eine Krebserkrankung jedoch nicht und führen zu großen Einschnitten in das Leben der Betroffenen. Aus der Literatur ist bekannt, dass körperliche Aktivität im Allgemeinen zur Vorbeugung von Krebserkrankungen dienen kann. Diese Dissertation befasst sich mit der Fragestellung, ob durch hochintensives körperliches Training (HIT) bei BRCA-Mutationsträgern eine Verbesserung der psychischen Verfassung, positive Auswirkungen im Bereich des Stoffwechsels, eine Verminderung von oxidativem Stress und eine Stärkung der DNA-Reparaturkapazität erreicht werden können. Diese Veränderungen wären Anhaltspunkte dafür, dass hochintensives körperliches Training (HIT) an durch den Ausfall von BRCA entstandenen Schwachstellen angreift und so insbesondere bei diesem Kollektiv der Entstehung von Krebs entgegenwirkt. Hierzu wurden im Rahmen einer zweiarmigen, randomisierten, kontrollierten Kohortenstudie mit BRCA-Mutationsträgern (w/m) an der Universität Ulm, der BIJOU-Studie (Studie zur Untersuchung der Effekte von hochintensivem körperlichem Training bei BRCA-Mutationsträgern), vor und nach der Interventionsphase Datenerhebungen durchgeführt um die Veränderungen der im Folgenden aufgeführten Einflussgrößen zu erfassen. Die psychologische Verfassung wurde anhand eines Fragebogens (LOT-R, Life Orientation Test Revised), das Leistungsvermögen der Teilnehmer mittels Spiroergometrie und Maximalkrafttest und die Körperkonstitution mittels Anthropometrie, insbesondere Ruheumsatzmessung, beurteilt. Aus der Muskelbiopsie wurde die Genexpression mit einer qPCR (quantitative Polymerase-Kettenreaktion) aus mRNA bestimmt. Anhand des entnommenen Blutes wurden Proteine im Serum mittels ELISA (Enzyme Linked Immunosorbend Assay) gemessen. Die Teilnehmer wurden einer auf dem Fahrradergometer und im Kraftraum hochintensiv trainierenden Gruppe (HIT, n=10) und einer Kontrollgruppe (LIA, n=6), deren Teilnehmer niedrig intensive Übungen wie Achtsamkeit und Wirbelsäulengymnastik absolviert haben, zugeordnet (ohne die 6 Drop-Outs). Die Interventionsphase erstreckte sich über 6 Wochen mit drei Trainingseinheiten pro Woche à 60 bis 70 Minuten. In der HIT-Gruppe wurde ein Anstieg des Optimismus/Pessimismus-Verhältnis um 14,67 % von 1,47 auf 1,69 (LIA: +19,44 % von 1,08 auf 1,29) festgestellt. Die Spiroergometrie ergab einen Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO₂max) um 5,37 % von 2,05 l/min auf 2,16 l/min (LIA: –1,99 % von 2,01 l/min auf 1,97 l/min) und eine Verschiebung der Leistung an der individuellen anaeroben Schwelle (PIAS) um 20,78 %* von 87,6 W auf 105,8 W (LIA: -3,47 % von 103,6 W auf 100,0 W). Im Maximalkrafttest wurde eine Steigerung des one-repetition-maximum (1 RM) an der Brustpresse um 36,52 %* von 46,0 kg auf 62,8 kg (LIA: +7,69 % von 49,4 kg auf 53,2 kg) und in der Anthropometrie eine Erhöhung des Ruheumsatzes um 3,48 % von 21,53 kcal/(kg*24h) auf 22,28 kcal/(kg*24h) (LIA: -11,28 % von 21,01 kcal/(kg*24h) auf 18,64 kcal/(kg*24h)) ermittelt. Aus den Blutproben wurde mittels ELISA ein Anstieg des Thiolspiegels im Serum um 10,16 %* von 606,3 µmol/l auf 667,9 µmol/l (LIA: -5,54 % von 712,5 µmol/l auf 673,0 µmol/l, zusätzlich bei Nicht-Mutationsträgern: +9,99 % von 608,4 µmol/l auf 669,2 µmol/l) nachgewiesen. In der qPCR von p53 aus mRNA aus Muskelgewebe ergab sich eine Steigerung um 11 % (LIA: -15 %). (*: signifikant (p≤0,05)) Ein positiver Effekt auf die psychologische Verfassung konnte in beiden Gruppen festgestellt werden, nicht aber für das hochintensive körperliche Training (HIT) an sich. Die Veränderungen der sportphysiologischen und anthropometrischen Parameter zeigen eine Verbesserung der Stoffwechsellage an. Die Anstiege von VO₂max und PIAS deuten auf eine Zunahme des aeroben Stoffwechsels hin, der mit einer Reduktion der proneoplastischen hypoxischen und glykolytischen Zustände und kanzerogenen Vorgänge wie der Entstehung von Radikalen und daraus folgenden DNA-Schäden einhergeht. Vermehrter aerober Stoffwechsel sowie die Steigerungen der Maximalkraft und des Ruheumsatzes weisen auf eine Zunahme der Muskulatur zulasten des Fettgewebes hin. Die veränderte Körperzusammensetzung wirkt durch Produktion entsprechender Mediatoren entzündlichen Prozessen entgegen und stärkt das Immunsystem. Die damit einhergehende Reduktion von oxidativem Stress und Erhöhung der DNA-Reparaturkapazität führen zu einer Verringerung der Anzahl an DNA-Schäden und folglich des Risikos einer Krebserkrankung. Die molekularbiologischen Messergebnisse stärken diese Befunde. Da die Thiole als Radikalfänger fungieren, die DNA-Reparaturkapazität sowie die zelluläre Stoffwechsellage repräsentieren, korreliert der Anstieg des Thiolspiegels mit einer Verminderung von Entdifferenzierung der Zellen und DNA-Schäden. Der zu den Ergebnissen einer gesunden Vergleichsgruppe gleichwertige Anstieg ist besonders wertvoll, da bei BRCA-Mutationsträgern aufgrund der höheren Anzahl an DNA-Schäden die Grenze für eine Krebsentstehung näher liegt. Die Steigerung der Genexpression des Tumorsuppressors p53 bestätigt dieses Ergebnis, da p53 ebenfalls an der Beseitigung von Radikalen und der DNA-Reparatur beteiligt ist. Insgesamt konnte die Hypothese untermauert werden, dass bei BRCA-Mutationsträgern durch hochintensives körperliches Training (HIT) oxidativer Stress vermindert und die DNA-Reparaturkapazität gestärkt werden können, wodurch sich die Anzahl an DNASchäden verringert und folglich insbesondere bei diesem Kollektiv das Krebsrisiko sinkt.