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AuthorKolbinger, Berit Svenjadc.contributor.author
Date of accession2019-02-06T11:07:50Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2019-02-06T11:07:50Zdc.date.available
Year of creation2018dc.date.created
Date of first publication2019-02-06dc.date.issued
AbstractMyelodysplastische Syndrome (MDS) gehören zu einer Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die häufig bei Menschen in höherem Alter vorkommen. Hierbei handelt es sich um eine klonale Erkrankung, die zu einer Veränderung der Knochenmarksstammzelle führt und nachfolgend zu Dysplasien, Differenzierungs- und Wachstumsstörungen der Knochenmark- und Blutzellen. Dies resultiert in einer Erniedrigung von Blutzellen (Zytopenie): den Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten. Wie auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen konnte gezeigt werden, dass Genmutationen in Knochenmark- oder Blutzellen einen signifkanten Einfluss auf Entstehung, Verlauf und Prognose des MDS haben. Um bei Vorhandensein dieser Mutationen besser und spezifischer therapieren zu können ist es wichtig, diese Mutationen genauer zu verstehen und ihren Einfluss auf diese Erkrankung herauszufinden. Hierzu wurden in dieser Arbeit drei bei myeloischen Leukämien relevante Genmutationen ausgewählt und in Knochenmark- oder Blutzellen einer Kohorte von 116 Patienten des Ulmer MDS-Registers mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Fragmentanalyse und Sequenzierung nach Sanger untersucht. Das Vorhandensein dieser Mutationen wurde danach mit unterschiedlichen klinischen Charakteristika korreliert und deren Einfluss auf die Erkrankung näher bestimmt. Hierzu wurde jeweils das Material bei Diagnosestellung oder das frühstmöglichst gewonnene Material untersucht (zum Zeitpunkt des Einschlusses in das Ulmer MDS-Register). Bei der Untersuchung von ASXL1 wurde mit Hilfe einer Fragmentanalyse auf das Vorhandensein einer Frameshift-Mutation vorselektioniert und nachfolgend mittels Sequenzierung nach Sanger verifiziert; bei SRSF2 und RUNX1 wurden alle mittels PCR vervielfältigten Gen-Produkte (ohne Vorselektion) nach Sanger sequenziert. In dieser Arbeit hatten 9,5% der Patienten eine Mutation im ASXL1-Gen. Diese Mutationen befanden sich alle in Exon 12, welches in dieser Studie untersucht wurde. Es konnte ein Trend für eine Assoziation von ASXL1-Mutationen zusammen mit erniedrigten Thrombozytenwerten gezeigt werden (P=0.1). Auch fiel auf, dass Mutationen im ASXL1-Gen gehäuft zusammen mit Mutationen im RUNX1-Gen auftreten (P=0.02). Zusätzlich war ein Trend einer Assoziation von einem gemeinsamen Auftreten von ASXL1-Mutationen zusammen mit SRSF2-Mutationen zu beobachten (P=0.07). 81,8% der MDS-Patienten mit ASXL1-Mutation erhielten eine spezifische Therapie, während nur 44,7% ohne ASXL1-Mutation eine spezifische Therapie erhielten (P=0.03). Mutationen im SRSF2-Gen hatten in dieser Arbeit 9,5% der Patienten; 10 dieser 11 Mutationen befanden sich auf Kodon P95 des Exon 1, eine Mutation auf Kodon P96. Bei den klinischen Charakteristika der Patienten ließ sich ein Trend für eine Assoziation von SRSF2-Mutationen mit einem höheren Alter der Patienten feststellen (P=0.08). Statistisch signifikant war die Einstufung der Patienten mit einer SRSF2-Mutation in eine höhere Stufe nach IPSS (International Prognostic Scoring System) (P=0.01). 2,6% der Patienten hatten eine Mutation im RUNX1-Gen. Die 3 Mutationen befanden sich in Exon 3, 7 und 8; 2 dieser Mutationen waren Insertionen und eine Mutation eine Deletion. Es konnte zusätzlich zur oben genannten Assoziation von RUNX1-Mutationen mit ASXL1-Mutationen eine mögliche Assoziation von RUNX1-Mutationen mit SF3B1-Mutationen gezeigt werden (P=0.08). Abschliessend konnte basierend auf dieser Arbeit gezeigt werden, dass Mutationen in den Genen ASXL1, SRSF2 und RUNX1 bei MDS-Patienten mit einer vergleichbaren Inzidenz, wie in der Literatur beschrieben, nachweisbar sind. Diese Mutationen zeigen zumindest im Trend nachweisbare Assoziationen mit bestimmten klinischen Charakteristika, dem Gesamtüberleben und dem leukämiefreien Überleben auf. Somit bestätigen diese Ergebnisse letztendlich die Daten der Literatur, auch wenn die Fallzahl in der hier verwendeten Studie relativ klein war und eine statistisch signifikante Aussage dadurch nur eingeschränkt möglich war. Die bislang existierenden Daten und die hier generierten Daten bilden jedoch die Basis diese klinisch relevanten Genmutationen in die aktuellen Risiko-Scores des MDS zu integrieren, mit dem Ziel eine verbesserte Risikostratifizierung durchführen zu können. Dies würde wiederum mit einer verbesserten Therapie beziehungweise einer auf das individuell basierte Risiko beruhenden Therapie resultieren. Mit Hilfe der neuen Sequenziertechnologien lässt sich eine große Vielzahl von Genen gleichzeitig untersuchen, sodass die Entwicklung so genannter diagnostischer Genpanel eine frühe Risikoeinschätzung der MDS-Patienten erlauben würde.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordMDSdc.subject
KeywordASXL1dc.subject
KeywordSRSF2dc.subject
KeywordRUNX1dc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHMyelodysplastic syndromes; Geneticsdc.subject.mesh
MeSHCore binding factor alpha 2 subunitdc.subject.mesh
TitleInzidenz und prognostische Bedeutung von Mutationen in den Genen ASXL1, SRSF2 und RUNX1 bei Patienten mit myelodysplastischem Syndromdc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2018-12-14dcterms.dateAccepted
RefereeGaidzik, Verenadc.contributor.referee
RefereeDenkinger, Michaeldc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-11847dc.identifier.doi
PPN1655077600dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-11904-6dc.identifier.urn
GNDMyelodysplastisches Syndromdc.subject.gnd
FacultyMedizinische Fakultätuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin IIIuulm.affiliationSpecific
InstitutionInstitut für Epidemiologie und Medizinische Biometrieuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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