Die Bedeutung von Kremen2 bei der Mechanoregulation der Knochenformation während der Frakturheilung

Abstract

Obwohl die Frakturversorgung in den letzten Jahren große Fortschritte machen konnte, heilen bis zu 10% der Frakturen nach wie vor verzögert oder resultieren in der Bildung einer Pseudarthrose. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit neuer molekularer Targets, um den Frakturheilungsprozess positiv beeinflussen zu können. Dabei könnten sowohl der osteoanabol wirksame Wnt/β-Catenin-Signalweg als auch die gezielte Applikation mechanischer Stimuli als mögliche Therapieansätze dienen. Ziel dieser Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen mechanischer Stimulation und dem Wnt-Signalweg genauer zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Frakturheilung in transgenen collagen type I alpha 1-Kremen2-Mäusen (Col1a1-Krm2) mit inhibiertem Wnt-Signalweg und Kremen2-Knockout-Mäusen (Krm2KO) mit überaktiviertem Wnt-Signalweg. C57 black 6-Mäuse (C57BL/6) dienten als Kontrolle. Nach Osteotomie des rechten Femurs und Frakturstabilisation durch einen Fixateur externe erhielt die Hälfte der Tiere jeder Gruppe eine Ganzkörpervibrationstherapie mit 45 Hz und 0,3 g. Es folgte die Analyse sowohl der intakten als auch der osteotomierten Femora. Bei der Untersuchung der intakten Knochen zeigten sich bei Col1a1-Krm2-Mäusen ein osteoporotischer Phänotyp sowie eine verminderte Biegesteifigkeit aufgrund von trabekulärem Knochenschwund sowie dünneren Kortices. Entgegen der Erwartungen zeigten auch Krm2KO-Mäuse dünnere Kortices als die Wildtyp-Mäuse (WT). Die Vibrationstherapie hatte in allen drei Genotypen keinen Einfluss auf den Knochenmetabolismus. Bei der Analyse der osteotomierten Knochen zeigten Col1a1-Krm2-Mäuse eine verzögerte Frakturheilung, während die Heilung in Krm2KO-Mäusen nicht gestört war. Die Vibrationstherapie führte zu einer Verzögerung des Heilungsprozesses in WT-Tieren. Weder Col1a1-Krm2- noch Krm2KO-Mäuse wiesen nach der Vibration Beeinträchtigungen der biomechanischen Eigenschaften auf. Mit dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass der Wnt/β-Catenin-Signalweg an der Transduktion vibrationsinduzierter negativer Effekte während der Frakturheilung beteiligt ist, da die Vibration nach Inhibition bzw. Überaktivierung des Signalwegs keine Effekte mehr auf die Heilung zeigte. Die genauen molekularen Vorgänge während der Vibrationstherapie sind allerdings weiterhin unklar.