Immunhistologische und molekularpathologische Charakterisierung von amplifikations-assoziierten Fettgewebstumoren im Hinblick auf einen möglichen Progress von einem Lipom in ein Liposarkom

Abstract

Lipome und Liposarkome gehören zu den häufigsten Weichgewebstumoren. Eine Unterscheidung von konventionellen Lipomen und gut differenzierten Liposarkomen / Atypischen lipomatösen Tumoren (ALT) kann auf der Basis der reinen Histomorphologie unmöglich sein, ist jedoch von zentraler Bedeutung für die Prognose und somit die weitere Therapie. Aufgrund institutsinterner Beobachtungen von Rezidiven und Progressen von Lipomen zu Liposarkomen wurde in dieser Arbeit ein möglicher Progress von Lipomen und ALT / WDLS morphologisch, immunhistologisch und genomisch anhand der Marker CDK4 und MDM2, jeweils auf Protein- und Genebene, analysiert. Diese Untersuchung umfasste 116 Proben lipogener Tumoren (acht Hibernome, fünf pleomorphe Lipome, 39 klassische Lipome, 48 Liposarkome G1, sieben Liposarkome G2 und neun Liposarkome G3, darunter neun Rezidivfälle sowie 22 Paare von Biopsien und-Resektat). Jede Probe wurde mittels FISH-Technik auf eine mögliche Amplifikation von MDM2 und CDK4 und immunhistologisch auf eine Überexpression von MDM2- und CDK4-Protein überprüft. Bei der Untersuchung der Lipome stellte sich heraus, dass einzelne der untersuchten Marker positiv waren, während andere Lipome für alle vier Marker negativ waren. Diese marker-positiven Lipome wurden als Grauzonenlipome definiert. Der Vergleich von marker-negativen Lipomen und Grauzonenlipomen zeigte, dass Grauzonenlipome häufiger als konventionelle Lipome rezidivieren und im Gegensatz zu diesen auch einen Progress zu gut differenzierten Liposarkomen durchlaufen können. Ein Zusammenhang zwischen der Größe eines Grauzonenlipoms und dem weiteren Verlauf konnte nicht festgestellt werden. Vergleichende Untersuchungen von Biopsien und Resektaten zeigten, dass durch die immunhistologischen und gegebenenfalls auch molekularpathologischen Zusatzuntersuchungen Veränderungen auf dem Weg zum Liposarkom sichtbar gemacht werden können, auch wenn morphologische Stigmata fehlen: Als besonders wertvoll haben sich bei diesen Untersuchungen die MDM2- und CDK4-Immunhistochemie herausgestellt, mit deren Hilfe man 87,5 % der Grauzonenlipome detektieren kann, wobei CDK4 einen Anteil von 64,3 % unter den marker-positiven Lipomen hat, die nur einen Marker exprimieren. Folglich ist die CDK4-Immunhistologie die wichtigste initiale Untersuchung bei Lipomen. Auf der Basis unserer Daten haben wir einen diagnostischen Algorithmus erarbeitet, der das Risiko betreffs eines möglichen Rezidivs definieren soll. Dieser Algorithmus kann bereits an Biopsien angewandt werden und so helfen bildmorphologisch suspekte und eingeschränkt operable Lipome besser zu definieren. Die hier beschriebenen genomischen und immunhistologischen Veränderungen bei Grauzonenlipomen dokumentieren das Kontinuum zwischen Lipom und amplifikationsassoziiertem Liposarkom und stellen Argumente für die Existenz dieses Tumortyps als Bindeglied zwischen dem Lipom und dem Liposarkom dar. Die Ergebnisse sind folglich Ausgangsbasis für eine Vielzahl für weitere Fragestellungen wie dem klinischen Verhalten dieses Lipomstyps betreffs des Sicherheitsabstandes und der weiteren Nachbeobachtung inklusive der Frage nach zusätzlichen progressionsassoziierter genetischer Mechanismen.