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AuthorZimmermann, Philippdc.contributor.author
Date of accession2018-11-15T13:40:24Zdc.date.accessioned
Available in OPARU since2018-11-15T13:40:24Zdc.date.available
Year of creation2017dc.date.created
Date of first publication2018-11-15dc.date.issued
AbstractDie akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Stammzellerkrankung, die durch die ungehemmte Proliferation von hämatopoetischen Vorläuferzellen gekennzeichnet ist. Es konnte dabei gezeigt werden, dass molekulargenetische Veränderungen insbesondere bei Patienten mit einem normalem Karyotyp (CN-AML), eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielen. Hierbei konnten kleinste Chromosomenaberrationen erkannt werden, die zu einem umschriebenen Verlust der Heterozygotie führen. Eine rekurrente Deletionsregion konnte bei sechs Patienten mit CN-AML identifiziert werden. Sie befindet sich in der chromosomalen Bande 3p14.1-p13; diese kleinste minimal deletierte Region (minimally altered region, MAR), umfasst acht Gene, die in mehreren Studien als mögliche Tumorsuppressorgene diskutiert werden. Eines dieser acht Gene ist PPP4R2 (Proteinphosphatase 4, regulatory subunit 2), welches Funktionen bei Apoptosevorgängen und der DNA-Reparatur aufweist. Ziel dieser Arbeit war es, PPP4R2 als Kandidatengen in der AML zu untersuchen. Zu Beginn stand die Analyse der Expression von PPP4R2, welche mittels RQ-PCR (Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction) gemessen wurde. Die Transkriptlevel von PPP4R2 bei 48 Patienten waren signifikant niedriger exprimiert als die gesunder Kontrollen. Bei näherer Betrachtung der AML Subtypen, zeigten sich auch die Ergebnisse für CN-AML Patienten und Patienten mit Deletion in der MAR als signifikant. Diese Daten gaben einen Hinweis auf eine mögliche Relevanz aberranter PPP4R2-Expression bei der AML. Nach Etablierung eines DNA-basierten PCR-Assay wurden in der Folge 95 AML-Patienten mit unterschiedlicher PPP4R2-Expression nach funktionell relevanten Mutationen sequenziert. Hierbei konnte bis auf einen vorbeschriebenen synonymen SNP (single nucleotid polymorphism, Polymorphismus in einem Nucleotid) keine Mutation nachgewiesen werden, was sich mit der Tatsache deckt, dass für PPP4R2 bei der AML bisher keine Mutationen beschrieben wurden. Im Weiteren wurde ein globales Expressionsprofil für Proben mit hoher und niedriger PPP4R2-Expression ausgewertet. In einer supervidierten Analyse an 436 Patienten fiel insbesondere RYBP auf, welches sich hochsignifikant (p < 0,005) gleichsinnig zur PPP4R2-Expression verhielt, in unmittelbarerer Nachbarschaft zu diesem liegt und ebenfalls wie PPP4R2 bei AML Patienten mit MAR deletiert vorliegt. Hier stellt sich die Frage nach einer möglichen gemeinsamen Regulation dieser beiden Gene. In der Region 3p14.1-p13 befinden sich neben PPP4R2 noch weitere Kandidatengene, welche eine Rolle in der Leukämogenese oder Onkogenese spielen könnten. Diese sieben verbleibenden proteinkodierenden Gene der MAR sollten mit der gleichen Fragestellung wie PPP4R2 untersucht werden. Insbesondere FOXP1, RYBP und SHQ1 wurden dabei bereits wiederholt mit der Entstehung von soliden Tumoren, wie dem Prostata- und Cervixkarzinom in Verbindung gebracht und stellen sicherlich die interessantesten Kandidaten dar. Abschließend kann die vorliegende Arbeit als wichtiger Teil der Analyse der Kandidatengene in der Region 3p14.1-p13 (MAR) betrachtet werden. Während sich bei den Expressionsleveln von PPP4R2 signifikante Unterschiede zwischen gesunden Probanden und AML-Patienten zeigten, konnte kein Hinweis auf für die AML pathogenetisch relevante Mutationen in PPP4R2 gefunden werden. Vor allem die gezielte Sequenzierung von Patienten mit unterschiedlichem Expressionsniveau, lässt die Möglichkeit von nicht erfassten Mutationen als gering erscheinen. Weiterführende Untersuchungen, wie Knock-in bzw. Knock-out-Mausmodelle oder Untersuchungen eines epigenetischen Einflusses, könnten für PPP4R2 weitere Erkenntnisse über eine etwaige pathogenetische Relevanz in der AML erbringen.dc.description.abstract
Languagededc.language.iso
PublisherUniversität Ulmdc.publisher
LicenseStandarddc.rights
Link to license texthttps://oparu.uni-ulm.de/xmlui/license_v3dc.rights.uri
KeywordPPP4R2dc.subject
KeywordAcute myeloid Leukemiadc.subject
KeywordExpressiondc.subject
Dewey Decimal GroupDDC 610 / Medicine & healthdc.subject.ddc
MeSHLeukemia, myeloid, Acute; Geneticsdc.subject.mesh
MeSHGene expressiondc.subject.mesh
TitleUntersuchung von PPP4R2 als Kandidatengen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML)dc.title
Resource typeDissertationdc.type
Date of acceptance2018-05-17dcterms.dateAccepted
RefereeDöhner, Konstanzedc.contributor.referee
RefereeCario, Holgerdc.contributor.referee
DOIhttp://dx.doi.org/10.18725/OPARU-10223dc.identifier.doi
PPN1653303913dc.identifier.ppn
URNhttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:289-oparu-10280-0dc.identifier.urn
GNDAkute myeloische Leukämiedc.subject.gnd
GNDGenmutationdc.subject.gnd
FacultyFakultät für Ingenieurwissenschaften, Informatik und Psychologieuulm.affiliationGeneral
InstitutionUKU. Klinik für Innere Medizin IIIuulm.affiliationSpecific
InstitutionUKU. Klinik für Kinder- und Jugendmedizinuulm.affiliationSpecific
Grantor of degreeMedizinische Fakultätuulm.thesisGrantor
DCMI TypeTextuulm.typeDCMI
CategoryPublikationenuulm.category
Bibliographyuulmuulm.bibliographie


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