Antidepressive Pharmakotherapie und Methylierung des Glucocortikoidrezeptor-Gens NR3C1 (Exon 1F) und des Oxytocin-Gens OXT (Exon 1) bei Patienten mit unipolarer Depression

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Date

2025-01-13

Authors

Boemer, Franziska Elisabeth

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Dissertation

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Abstract

Depressive Störungen gehören zu den häufigsten psychischen Störungen weltweit, dennoch sind die ätiologischen Hintergründe bis heute kaum verstanden. Aktuelle Literatur liefert zahlreiche Hinweise auf Zusammenhänge sowohl zwischen der Pathophysiologie als auch der Therapie der depressiven Störung und epigenetischen Veränderungen in Form von Methylierungsunterschieden der DNA. Besonders mit der Stressverarbeitung assoziierte Genabschnitte und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) stehen hierbei im Fokus. Der heutige Forschungsstand weist auf eine enge Verbindung zwischen depressiven Symptomen und einer dysregulierten Stressantwort hin. Da diese Dysregulation sowohl die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse als auch das hypothalamisch-neurohypophysäre System einschließt, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Methylierung der Cytosin-Guanin-Dinukleotide (CpG-Stelle) sowohl des Glucocortikoidrezeptor-Gens NR3C1 (Exon 1F) als auch des Oxytocin-Gens OXT (Exon 1) hinsichtlich antidepressiver Pharmakotherapie untersucht. In Anlehnung an Ergebnisse anderer Studien wurde einerseits eine negative Assoziation zwischen der Therapie mit SSRIs und der Methylierung des Exons 1F von NR3C1 und andererseits ein positiver Zusammenhang zwischen der SSRI-Therapie und der Methylierung des Exon 1 von OXT vermutet. Um diese Hypothesen zu prüfen, wurden zunächst Methylierungsdaten von 166 Patienten der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III der Universitätsklinik Ulm mittels Bisulfit-Sequenzierung und Fragebogendaten erfasst und die entsprechende Pharmakotherapie retrospektiv erhoben. Nach Berücksichtigung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden die übrigen n = 67 Patienten anhand der SSRI-Therapie in Gruppen eingeteilt. Die Gruppen wurden anschließend unter Berücksichtigung der Kontrollvariablen Alter, Geschlecht, Alkohol- und Nikotinkonsum, Diagnose, Erkrankungsalter und Episodenanzahl zum Zeitpunkt der Blutabnahme hinsichtlich der DNA-Methylierung von NR3C1 und OXT verglichen. Hinsichtlich des Oxytocin-Gens OXT wurden keine signifikanten Gruppenunter-schiede gefunden, die auf eine Verbindung zwischen antidepressiver Pharmako-therapie mit SSRIs und der OXT-Methylierung hinweisen. Der Gruppenvergleich hinsichtlich der Methylierung des Glucocortikoidrezeptor-Gens NR3C1 zeigte dagegen bei großer Effektstärke statistische Signifikanz durch eine kontra-hypothetische Hypermethylierung der CpG-Stelle 14 bei Patienten mit SSRI-Kombinationstherapie verglichen mit Patienten ohne SSRI-Therapie. Die Methylierung dieses spezifischen Dinukleotids korrelierte positiv mit der Dauer der Einnahme der antidepressiven Medikamente und war negativ mit der Anzahl depressiver Episoden assoziiert. Zusätzlich konnten signifikante Assoziationen mit mittelgradiger und großer Effektstärke zwischen der Einnahme von Neuroleptika, Benzodiazepinen oder Antikonvulsiva neben der Therapie mit Antidepressiva und der Hypermethylierung der CpG-Stellen 8, 12.13, 17.18, 19 und 47 von NR3C1 gezeigt werden. Trotz methodisch bedingter Einschränkungen der Aussagekraft der vorliegenden retrospektiven und explorativen Studie weisen diese Ergebnisse auf einen positiven Zusammenhang zwischen der Methylierung einzelner CpG-Stellen des Glucocortikoidrezeptor-Gens NR3C1 und der Pharmakotherapie bei depressiver Störung mit einer Kombination aus einem SSRI und einem nicht-SSRI-Antidepressivum oder zusätzlicher Medikation mit Neuroleptika, Benzodiazepinen oder Antikonvulsiva neben der Therapie mit Antidepressiva. Diese Ergebnisse könnten in Zukunft mithilfe weiterer prospektiver randomisierter Studien einen Beitrag zur besseren Charakterisierung der sehr individuell ausgeprägten depressiven Störung und schließlich zur Implementierung personalisierter Therapien leisten.

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Medizinische Fakultät

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UKU. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III
UKU. Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie

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Keywords

Serotoninwiederraufnahmehemmer, Unipolare Depression, Glucocortikoidrezeptor, Antidepressiva, NR3C1, OXT, SSRI, Depression, Epigenetik, Antidepressivum, Serotonin-Reuptake-Hemmer, DNS, Methylierung, Glucocorticosteroidrezeptor, Oxytocin, Depressive disorder; Drug therapy, Depressive disorder; Genetics, Epigenomics, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; Therapeutic use, Receptors, Glucocorticoid, DDC 610 / Medicine & health