Die Effekte von Pharmaka auf Endophänotypen motivationaler Prozesse - zwei fMRT Studien

Abstract

Motivationale Prozesse sowie die damit zusammenhängenden dopaminergen Netzwerke werden oftmals mittels Veränderungen in der Erwartungshaltung und den damit einhergehenden Signalen der Belohnungen untersucht. Bei der Verarbeitung von appetitiven Prozessen sind jedoch noch weitere Dopaminsignale mit motivationaler Bedeutung relevant. Die vorliegende Arbeit untersucht in zwei Studien die neuronalen Korrelate von motivationalen Prozessen im mesolimbischen System. Unsere Arbeitsgruppe hat das Modell der Belohnung erweitert und ein Paradigma entwickelt, in dem zwei Endophänotypen identifiziert werden können. In der ersten Phase (Cue Phase) wird ein Hinweis auf eine Belohnung gegeben, wobei die Belohnung hoch oder niedrig sein kann. Dadurch wird ein Dopaminsignal im ventralen Striatum generiert (erster Endophänotyp), das durch den Vorhersagefehler erklärt werden kann. In der zweiten Phase (Forage Patch Phase) wird die Aufgabe durchgeführt und die Probanden müssen arbeiten, um ihre monetäre Belohnung zu erhalten. Es gibt erste Hinweise, dass in dieser Phase Dopaminsignale im Hirnstamm aktiv sind (zweiter Endophänotyp), die mit einem belohnenden Kontext zusammenhängen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, die beiden Endophänotypen zu replizieren und den Einfluss von häufig verwendeten pharmazeutischen Präparaten (Citalopram und Paracetamol) auf diese Endophänotypen zu erforschen. Die Daten sollen dazu beitragen, das Modell der Belohnung und die Endophänotypen präziser zu beschreiben sowie das Verständnis über den Wirkmechanismus der Pharmaka zu verbessern.

In der ersten Studie (SERT) werden 27 depressive Patienten und 43 gesunde Kontrollprobanden (insgesamt N = 70) verglichen. Alle Teilnehmer machen zu Beginn und nach drei Wochen eine MRT-Messung. Zwischen den zwei Messungen bekommen die depressiven Patienten eine Antidepressiva-Behandlung mit Citalopram. Zusätzlich werden die depressiven Symptome und die Ausprägung der Anhedonie über einen Fragebogen abgefragt. In der zweiten Studie (MEAD) werden insgesamt 150 gesunde Probanden gemessen, die entweder einmalig (N = 90) oder über zwei Wochen hinweg (N = 60) doppelt verblindet Paracetamol, Ibuprofen oder Placebo einnahmen. Jeder Proband wurde anschließend im MRT untersucht. In beiden Studien wird dasselbe experimentelle Paradigma angewendet. Die Aufgabe der Probanden im MRT besteht darin, so schnell wie möglich den rechten oder linken Knopf einer Konsole zu drücken, je nachdem ob ein Punkt rechts oder links auf einem Bildschirm erscheint (Durchführung = Forage Patch Phase). Für jede richtige Aktion bekommen die Probanden eine Belohnung, die aufsummiert wird. Die Höhe der Belohnung kann entweder 1 oder 20 Cent pro Punkt betragen und wird immer vor jedem Spiel angekündigt (Hinweis = Cue Phase).

Die Ergebnisse zeigen, dass in der ersten Phase (Cue Phase), in der die Versuchspersonen einen Hinweis auf die Belohnung bekommen, ein signifikanter Effekt im ventralen Striatum entsteht (erster Endophänotyp). Die Auswertung der unterschiedlichen Belohnungsraten (hohe vs. niedrige Belohnung) repliziert die Beobachtung der bekannten neuronalen Aktivierung, die mit dem Vorhersagefehler in Verbindung steht. Zusätzlich bestätigen die vorliegenden Ergebnisse, dass ein weiteres neuronales Korrelat der Verarbeitung von Belohnung erfasst werden kann. Die Signale während der Durchführung (Forage Patch Phase) zeigen einen signifikanten Effekt in der ventralen tegmentalen Area und Substantia nigra (zweiter Endophänotyp). Dieser Effekt kann nicht in Zusammenhang mit einem Vorhersagefehler gebracht werden. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass es neben der phasischen Entladung im Zusammenhang mit dem Vorhersagefehler auch andere Dopaminsignale mit motivierender Bedeutung gibt, die mit Opportunitätskosten in Verbindung gebracht werden können.

Diese Arbeit zeigt, dass die Patienten nach einer Antidepressiva-Therapie mit Citalopram eine deutliche Änderung im Hirnstamm aufweisen, jedoch nur in der Forage Patch Phase. Das lässt vermuten, dass die Therapie mit Citalopram die Aktivität im zweiten Endophänotyp erhöht, wie man aus einer gesteigerten dopaminergen Transmission erwarten kann. Dass die Patienten in der ersten Messung eine geringere Aktivierung in der VTA haben, spricht dafür, dass motivationale Prozesse vor einer Therapie deutlich verringert sind. In der vorliegenden Untersuchung lässt sich feststellen, dass die Änderung im Hirnstamm bei den depressiven Patienten nicht mit einer Verbesserung der Anhedonie korreliert. Die Ergebnisse in der Forage Patch Phase legen jedoch nahe, dass diese Veränderung mit der Bereitschaft, in einem belohnenden Kontext zu arbeiten, zusammenhängen könnte. Es ist denkbar, dass eine Dysregulation des Dopaminsignals im Striatum zu einer Störung des Belohnungssystems führt und damit Grundlage für eine spezifische Form von ‚Motivationsanhedonie‘ ist.

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen weiter, dass Paracetamol eine Wirkung auf das MRT-Signal hat, jedoch nicht explizit auf die hier untersuchten Endophänotypen. Es lässt sich ein umfangreiches Physiological Noise beobachten, welches eindeutig von Paracetamol ausgelöst wird. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass sich Paracetamol auf die Aktivität im PPTg auswirkt, wobei in einem belohnenden Umfeld ein ausgeprägtes Physiological Noise hervorgerufen wird. Aus der vorliegenden Arbeit kann man schließen, dass es die Belohnung ist, die diese Modellierung hervorruft, die jedoch nur im Zusammenhang mit Paracetamol erkennbar ist. Es sind keine Effekte oder Trends bei Personen feststellbar, die Ibuprofen oder Placebo bekommen haben.

Die Auswertungen der Daten belegen, dass das Signal für den Vorhersagefehler in der Cue Phase im ventralen Striatum nur vorhanden ist, wenn die Probanden um einen realen monetären Anreiz gespielt haben. Die Aktivität im Hirnstamm während der Forage Patch Phase entsteht unabhängig von realem Geld. Der Belohnungskontext in Form eines Anreizes kann daher nur vorhanden sein, wenn es auch eine physisch reale Belohnung gibt, wobei die intrinsische Motivation allein nicht ausreicht. In Kombination mit weiteren Forschungsarbeiten können diese Ergebnisse dazu beitragen, die umfangreiche Rolle der Endophänotypen motivationaler Prozesse besser zu analysieren sowie mögliche Wirkungen von pharmakologischen Präparaten genauer zu bestimmen.